مهرداد در ابتدا مرو را از باختری‌ها گرفت و سپس آذربایجان را از امرای محلی كه در آنجا استقلال یافته بودند خالی کرد. پس از آن به خوزستان و پارس و بابل پرداخت و بعد به هند رفته، قطعه‌ای را تا رود جِلُمْ به کشور خود ضمیمه كرد. به این ترتیب دولت پارت وسعت قابل توجهی پیدا کرد.

در اين زمان، دولت سلوکی در آشوب به‌ سر می‌برد. پادشاه سلوکی، آنتيوخوس چهارم اپيفانوس که توانسته بود مصر را فتح کند، به دستور روم، قدرت جديد مديترانه، مجبور به ترک مفتضحانه آنجا شده بود. تلاشهای او در به ‌دست‌ آوردن دوباره‌ی قدرت در ايالات شرقی ( ماد و عيلام ) نيز کمابيش ناموفق بود و فقط توانسته بود يکی از سردارانش به نام تيمارخوس را به حکومت ماد بگمارد.

مرگ آنتيوخوس چهارم در سال 164 پ م در گابه ( جی، اصفهان ) باعث بروز درگيری‌هايی در امپراتوری سلوکی برسر جانشينی او شد. در آخر سلطنت سلوکی به دمتريوس دوم تعلق پيدا کرد که در زمان او، جنگ‌های مهرداد برای کسب ماد و بين النهرين اتفاق افتاد.
در اين مدت، مهرداد توانسته بود با گسترش قدرت خود در شرق، به ايالت درنگيه ( زرنج ) نيز دست پيدا کند و در شمال غرب، قدرت خود را بر تپورستان
( تبرستان يا مازندران امروز ) اعمال کند. در اين زمان، سلطنت بلخی - يونانی «‌ اوتيدم ‌» نيز به دو قسمت تقسيم شده بود و شاخه‌ی شرقی آن در زير حکومت دمتريوس، پسر اوتيدم، در شمال هند حکومت می‌کرد، در حالی ‌که در خود بلخ، غاصب جديدی به نام اوکراتيدس، حکومت را به چنگ آورده بود. مهرداد اول در اين زمان اقدامی برعليه پادشاهان يونانی بلخ نکرد و تنها به مستحکم کردن مرزهای شرقی خود پرداخت.

خبر حمله سکاها به مرزهای شمال شرقی به غرب کشور رسيد. مهرداد خود با قسمتی از نيروهايش به پارت بازگشت تا برعليه سکاها ايستادگی کند و اختيار نيروهای غربی را به سرداران و اشراف داد. اين مسئله به عنوان نخستين نمونه‌ی دخالت اشرافيان پارتی در اداره حکومت اشکانی، مورد توجه خاص است. لشکريان پارت در سال 141 پ م، سپاهيان کامناسکرس، پادشاه عليمائيد، را که به آپاميا حمله کرده بودند شکست دادند و شهر شوش را به تصرف درآوردند و به نام مهرداد سکه زدند.

در سال 140، دمتريوس دوم، پادشاه سلوکی، به درخواست يونانيان بابل، به بين‌النهرين حمله کرد و خيال داشت که قدرت سلوکی را به اين منطقه بازگرداند. لشکريان دمتريوس در 139 از پارتی ها شکست سختی خوردند و شخص پادشاه سلوکی به اسارت درآمد و به هيرکانی ( گرگان )، نزد مهرداد فرستاده شد. مهرداد که می‌دانست خواهد توانست از وجود دمتريوس استفاده کند، او را در دربار خود نگاه داشت و دخترش « گلگونه » ( روذوگونه در يونانی ) را به ازدواج او درآورد.

مهرداد اول، بزرگترين فاتح اشکانی، در سال 138 پ م در گرگان درگذشت و سلطنت را به پسر ارشدش فرهاد دوم واگذار کرد.
سلطنت مهرداد، آغاز دولت اشکانی به معنی يک شاهنشاهی بود و اقدامات او در اداره کشور و بخصوص سياست‌های او در مورد يونانی‌ها، الگويی برای جانشينان او شد. مهرداد یکم نخستین شاه اشکانی بود که مانند شاهان هخامنشی خود را شاهنشاه خواند.